Tác dụng của Silymarin

Silymarin được chiết xuất từ cây kế sữa (Silybum marianum) là một hỗn hợp phức tạp của các hợp chất chủ yếu là flavonolignans, flavonoid (taxifolin, quercetin) và các phân tử polyphenolic [ 11 ]. Các hợp chất này được biết đến là chất chống oxy hóa và chống viêm [ 12 ]. Bốn đồng phân flavonolignan chính trong silymarin là silibinin, isosilibinin, silichristin và silidianin, nhưng chất phổ biến nhất và có hoạt tính sinh học nhất trong số này là silibinin (còn gọi là silybin).

Silymarin thường được sử dụng như một chất bổ sung chế độ ăn uống để hỗ trợ sức khỏe của gan và điều trị các tình trạng liên quan đến gan, chẳng hạn như xơ gan, viêm gan và bệnh gan nhiễm mỡ. Nó được cho là hoạt động bằng cách bảo vệ các tế bào gan khỏi bị hư hại và giảm viêm ở gan.

• Hoạt động chống oxy hóa của Silymarin

Việc sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) là kết quả tự nhiên của nhiều phản ứng sinh hóa thiết yếu trong gan, chủ yếu liên quan đến các quá trình liên quan đến giải độc. Tiếp xúc với các chất độc ở mức độ cao (ví dụ như rượu, thuốc gây độc cho gan) hoặc quá trình oxy hóa mạnh các axit béo tự do (tức là kháng insulin) dẫn đến sản xuất ROS bất thường; các chất chống oxy hóa nội sinh cũng có thể trở nên cạn kiệt.  Hậu quả là sự mất cân bằng, với sự hiện diện dai dẳng của ROS mà không được trung hòa bởi các chất chống oxy hóa nội sinh, tạo ra một tình trạng gọi là “căng thẳng oxy hóa”, có liên quan đến sinh bệnh học của nhiều rối loạn gan bao gồm xơ hóa gan [ 32 ] .Nhiều nghiên cứu đã chứng minh Silibinin  là chất loại bỏ ROS mạnh mẽ. Ngoài ra, Silymarin có thể làm tăng quá trình tạo ra glutathione trong gan thông qua sự gia tăng cơ chất sẵn có (tức là cysteine) cho quá trình sinh tổng hợp của nó, sau đó góp phần tăng cường khả năng chống oxy hóa của nó trong các mô gan [ 3 ] .

• Hoạt động chống viêm của Silymarin

Viêm mãn tính có liên quan đến xơ hóa gan tiến triển và sự phát triển của xơ gan [ 42 ], và stress oxy hóa có thể là cơ chế cơ bản phổ biến trong việc bắt đầu và tiến triển viêm gan trong các rối loạn gan khác nhau [ 10 ]. NF-κB là một chất điều hòa phiên mã quan trọng của phản ứng viêm và đóng vai trò thiết yếu trong việc điều chỉnh các con đường truyền tín hiệu viêm ở gan [ 43 ]. Hơn nữa, NF-κB được kích hoạt trong hầu hết mọi bệnh gan mãn tính, bao gồm AFLD [ 44 ], NAFLD [ 45 ], viêm gan siêu vi [ 46 ] và bệnh gan mật [ 47 , 48]. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy silymarin ức chế tổng thể các chất trung gian gây viêm như NF-κB và các chất chuyển hóa gây viêm (ví dụ: prostaglandin E2 [PGE ₂ ] và leukotriene B ₄ [LTB ₄ ]) [ 49 ].

• Tác dụng bảo vệ gan, phục hồi các tổn thương gan do thuốc của Silymarin

Silymarin bảo vệ tế bào gan bằng một số cơ chế. Đầu tiên, nó ổn định tính thấm của màng thông qua ức chế quá trình peroxy hóa lipid, do đó giúp gan duy trì mức độ chất chống oxy hóa bảo vệ của chính nó, glutathione [ 3 ]. Silymarin cũng bảo vệ chống lại tổn thương từ các hóa chất độc hại khác nhau, chẳng hạn như carbon tetrachloride [ 36 ], bằng cách ức chế sản xuất yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-α), interferon-gamma, interleukin (IL)-2 và IL-4 [ 36 , 37 ] do ngăn chặn kích hoạt yếu tố hạt nhân gan kappa B (NFκ _B ) [ 36 , 38]. Silymarin có thể làm giảm sự hấp thu xenobamel của tế bào, bao gồm cả chất độc của nấm, bằng cách ngăn chặn các chất vận chuyển hấp thu ion hữu cơ trên bề mặt tế bào gan [ 39 ]. Nó cũng ức chế biểu hiện TNF-α, ví dụ, khi được gây ra bởi độc tố α-amanitin từ nấm độc [ 40 ]

Người ta biết rõ rằng nhiều loại thuốc trải qua quá trình chuyển hóa ở gan và có thể gây ra, trực tiếp hoặc thông qua các chất chuyển hóa có hoạt tính của chúng, gây độc cho gan. Như đã được quan sát với thuốc chống lao (ATD), điều này có thể dẫn đến tăng tỷ lệ mắc bệnh hoặc tử vong [ 87 ]. Tổn thương gan do thuốc (DILI) vẫn là nguyên nhân phổ biến nhất gây suy gan cấp ở các xã hội phương Tây [ 88 ]. Một số thử nghiệm đã điều tra hiệu quả của silymarin trong việc ngăn ngừa DILI khỏi ATD.  Trong một thử nghiệm ( N = 55), sau 4 tuần điều trị, tỷ lệ ATD DILI là 3,7% với silymarin so với 32,1% với giả dược [ 91 ]. Sự suy giảm mức độ của enzyme chống oxy hóa superoxide dismutase cũng thấp hơn đáng kể với silymarin so với giả dược, và các tác giả cho rằng nguy cơ tổn thương gan thấp hơn đối với việc phục hồi superoxide dismutase [ 91 ]. Một phân tích tổng hợp gần đây, bao gồm tổng cộng 1198 bệnh nhân từ năm thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng [ n  = 585 (silymarin); N = 613 (giả dược)] kết luận rằng liệu pháp dự phòng bằng silymarin góp phần làm giảm đáng kể nguy cơ phát triển ATD DILI 4 tuần sau khi bắt đầu. Ngoài ra, silymarin cải thiện đáng kể chức năng gan, được đo bằng cách giảm nồng độ ALT, AST và phosphatase kiềm, ở những bệnh nhân đang dùng ATD [ 87 ].

• Tác dụng hỗ trợ điều trị của Silymarin đối với  bệnh gan liên quan tới rượu

Bệnh gan nhiễm mỡ (FLD) là do sự tích tụ mỡ thừa trong gan, có thể dẫn đến bệnh gan nghiêm trọng cho nhiều người. Ở những người uống quá nhiều rượu, bệnh gan nhiễm mỡ do rượu (AFLD) là giai đoạn sớm nhất của bệnh gan liên quan đến rượu [ 53 , 54 ]. Điểm mấu chốt để hiểu về cơ chế bệnh sinh của tổn thương do ethanol gây ra là sự kích hoạt rối loạn chức năng ty thể gây ra bởi cả quá trình peroxy hóa lipid và tác dụng gây độc trực tiếp do tích tụ acetaldehyde trong tế bào. Thật vậy, trong ty thể, các phản ứng trao đổi chất chính của tế bào xảy ra, nhiều phản ứng trong số đó có khả năng tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS), đặc biệt là trong điều kiện rối loạn chức năng ty thể, dẫn đến đóng một vòng luẩn quẩn có thể gây chết tế bào [ 86 , 87]. Việc sử dụng Silymarin  có thể tối ưu hóa các quá trình trao đổi chất của ty thể và chuỗi vận chuyển điện tử, tăng hoạt động SOD nội bào và giảm hoạt động monoamine oxidase (MAO), chắc chắn dẫn đến giảm nồng độ ROS nội bào để cải thiện chức năng ty thể [ 88 , 89 , 90 , 91 ].

Vì vậy, từ quan điểm gây bệnh, trong sự đối kháng với tổn thương gan liên quan đến rượu, silymarin có thể là một liệu pháp hỗ trợ hữu ích để cải thiện quá trình trao đổi chất ở gan trên con đường từ bỏ thói quen uống rượu.

• Tác dụng hỗ trợ điều trị của Silymarin đối với bệnh gan không liên quan tới rượu

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) là một bệnh lý có khả năng tiến triển gây ra sự tích tụ chất béo trong tế bào gan mà không có tình trạng bệnh lý nào khác có thể tạo ra nó, chẳng hạn như viêm gan siêu vi, uống rượu và sử dụng ma túy mãn tính [ 92 ] .Cơ chế bệnh sinh NAFLD liên quan đến cả yếu tố di truyền và môi trường, thúc đẩy sự khởi đầu của kháng insulin, đóng vai trò chính trong hội chứng chuyển hóa, một tình trạng hệ thống phức tạp. NAFLD là một nguyên nhân chính khác gây ra bệnh gan mãn tính khi không uống nhiều rượu và thường liên quan đến tình trạng kháng insulin, béo phì trung tâm, tiểu đường loại 2 và rối loạn lipid máu [ 42 , 66 ]. NAFLD bao gồm một loạt các rối loạn, từ tích tụ mỡ lành tính (nhiễm mỡ đơn giản), có hoặc không có mức độ viêm gan khác nhau (viêm gan nhiễm mỡ), đến xơ hóa tiến triển và cuối cùng là xơ gan và bệnh gan giai đoạn cuối [ 66 , 69 ] . Khoảng 20% ​​bệnh nhân mắc NAFLD (nhiễm mỡ đơn giản) sẽ tiếp tục phát triển thành dạng nghiêm trọng hơn được gọi là viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) [ 70 ].Silymarin  đã được nghiên cứu như một lựa chọn điều trị cho NAFLD và NASH (Bảng 3) [ 79 , 82 , 83 ] Những kết quả này chỉ ra rằng silymarin có thể làm giảm hoặc bình thường hóa các thông số chức năng gan (mức độ transaminase) và cải thiện các thông số siêu âm về giải phẫu gan [ 82 ].

• Silymarin có tác dụng hỗ trợ điều trị đối với bệnh xơ gan, ung thư gan

Xơ gan, là kết quả của tổn thương mô gan mãn tính, được đặc trưng bởi sự kích hoạt các tế bào hình sao ở gan (HSC), một loại tế bào ngoại bào đặc hiệu cho gan. Các HSC được kích hoạt phát triển thành myofibroblasts, chịu trách nhiệm lắng đọng các sợi collagen dẫn đến xơ gan. Trong một mô hình in vitro về quá trình xơ hóa gan ở người, silibinin đã chứng minh các đặc tính chống xơ hóa bằng cách ức chế phụ thuộc liều lượng vào quá trình sản xuất pro-collagen do yếu tố tăng trưởng gây ra trong HSC ở người đã hoạt hóa [ 38 ] .Xơ gan, độc lập với nguyên nhân tổn thương gan mãn tính, là một yếu tố nguy cơ phát triển HCC ( un thư biểu mô tế bào gan). Tỷ lệ mắc HCC đã tăng lên trong những năm qua ở các nước phát triển trên thế giới, trở thành nguyên nhân thứ hai gây tử vong do các bệnh khối u trên toàn thế giới, vì nó gây ra khoảng 750.000 ca tử vong mỗi năm [ 130 ] . Trong mô hình HCC do N -nitrosodiethylamine (NDEA) gây ra ở chuột, Gopalakrishnan et al. đã chứng minh rằng việc điều trị bằng silymarin có thể điều chỉnh các kiểu phân tử khác nhau một cách hiệu quả theo nghĩa chống ung thư [ 132 ]. La và cộng sự. đã chứng minh rằng silybin làm giảm đáng kể sự phát triển của tế bào ung thư gan người HuH7, HepG2, Hep3B và PLC/PRF/5 bằng cách tăng phức hợp chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin p21 và p27/phức hợp kinase phụ thuộc cyclin (CDK) 4, bằng cách giảm protein u nguyên bào võng mạc (Rb)- phosphoryl hóa và yếu tố phiên mã E2F1/phức hợp giảm thiểu yếu tố phiên mã Đối tác (DP) 1, cũng như bằng cách thúc đẩy việc tạo ra các gen mã hóa cho caspase 3–9 và giảm mức độ survivin, biểu hiện sovra của chúng có liên quan đến việc giảm sự chết của tế bào [ 140 , 141 ].

Tài liệu tham khảo

Các nghiên cứu về tác dụng của Silymarin trên Thế giới

Tác dụng của Silymarin đối với các bệnh gan mạn tính